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Ipilimumab: curvas peligrosas

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Ipilimumab ha sido autorizado por la EMA para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecabe o metastásico) en pacientes pretratados. El hazard ratio para la supervivencia global es estadísticamente significativo y clínicamente relevante (HR 0,72). Pero, en este caso, las curvas son peligrosas porque, como tomemos la mediana, la diferencia es de sólo 2,1 meses (arriba tenemos las curvas del informe EPAR). Sin embargo, la diferencia de medianas es un parámetro puntual, errático, que mide la separación de la curva sólo en un punto: aquel en que han sufrido el evento la mitad de los pacientes (ver flechas azules). Como se puede apreciar, por debajo del punto en el que se calcula la mediana, hay intervalos de separación muy superiores.

Es decir, en estas curvas, la diferencia de medianas infraestima la ventaja del fármaco. Hay casos de lo contrario, lógicamente, como el de abiraterona. Está en investigación la forma de aprovechar la información de las curvas con parámetros mejores que la errática diferencia de medianas.

Otra tentación es sobreinterpretar la parte final de las curvas (ver el óvalo punteado rojo), y pensar que, porque al final quedan abiertas, habrá una población que sobreviva casi indefinidamente. Si miramos abajo los pacientes a riesgo, veremos que aquí las curvas responden a información de muy pocos pacientes, menos de 10 por rama, porque casi todos han sido ya censurados (han tenido tiempos de observación menores a 3 años). Esta es una regla de oro para interpretar bien las curvas de supervivencia: no sobreinterpretar la parte final de las curvas, cuando ya quedan muy pocos pacientes a riesgo.

Pero sí es verdad, en particular en este caso, que, entre el primer año y los 3 años de seguimiento, cuando aún quedan un buen número de pacientes seguidos, hay una diferencia vertical entre las curvas (ver flechas verdes) que representa aproximadamente al 10% de pacientes y que se mantiene más o menos estable (ver abajo tabla del EPAR, con cortes a 1,2 y 3 años). Revela una subpoblación de pacientes que son los que se benefician verdaderamente de ipilimumab, mientras que el resto, como se ve en la parte de la gráfica por encima de la mediana, no obtienen beneficio alguno. De momento, no disponemos de ningún marcador de eficacia para identificar a estos pacientes, salvo no considerar el uso en el 20% de pacientes con expectativas de supervivencia muy cortas que, como se ve en el estudio, no se benefician.

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En este caso, sería irreal e infraestimaría el beneficio del fármaco calcular el coste/eficacia usando la diferencia de medianas de supervivencia. Probablemente (sólo en este caso particular) sería más aceptable usar el porcentaje de pacientes en los que se observa una supervivencia prolongada entre el año y los tres años tras la administración: alrededor del 10%, lo que supone un NNT próximo a 10, es decir, hay que tratar a 10 pacientes para que uno se beneficie de una supervivencia prolongada.

Ojalá se validen marcadores para identificar a esos pacientes que obtienen beneficio con ipilimumab. Aprobar este fármaco en esta indicación al precio tan excesivamente elevado con el que se ha aprobado, no contribuye incentivar la investigación de marcadores, precisamente. Tenemos el caso de gefitinib en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), que se rechazó en la EMA en los ensayos indiscriminados (no en la FDA) y eso potenció la investigación del marcador del EGFR M+, o el pemetrexed en primera línea de CPNM, que tuvo que realizar un reanálisis por subgrupos histológicos para identificar a los pacientes beneficiados. La exigencia a la hora de aprobar fármacos y precios es fundamental para que la investigación se potencie y se centre más en el beneficio del paciente. O dicho de otro modo: si no se exige lo suficiente, investigar no es tan rentable, ni tan necesario.

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Comentarios

4 comentarios en “Ipilimumab: curvas peligrosas

  1. Enhorabuena por el post Emilio.
    ¿Podría resolverse este “problema” en la interpretación de las curvas de supervivencia con la aproximación de comparar sus áreas? Sé que lo has comentado alguna vez, pero no sé si llegásteis a alguna conclusión.

    Un abrazo

    Publicado por Jesús Sierra | 11 de mayo de 2012, 3:44 pm
  2. Pues estamos trabajando en eso, Jesús. En la información promocional de ipilimumab se hace algo parecido, pero las referencias son “data on file”. Aún no parece haber una metodología validada para hacer esto, por lo que yo sé y lo que he comentado con especialistas en bioestadística. Hasta ahora se da más peso al HR, y con esos los laboratorios están contentos, porque el HR sobreestima el beneficio: hasta en el New England puedes encontrar interpretado que un HR del 0,75 es un 25% menos de riesgo de muerte, cuando eso es incorrecto. Yo creo que el avance en la interpretación de las curvas de supervivencia está próximo, porque la verdad es que, con la diferencia de medianas y el HR exclusivamente, estamos desaprovechando gran parte de la infromación que nos muestran. Un abrazo!

    Publicado por emilioalegre | 11 de mayo de 2012, 3:53 pm
  3. Hola, muy interesante blog.
    Cual es tu propuesta para poder tomar como end point primario en estos estudios de cara a calcular tamaño muestral necesario, etc?
    En los estudios de inmunoterapia con ipi u otros check point inhibitors, el diseñar estudio buscando una diferencia en mediana de supervivencia, sería incorrecto. Se puede hacer calculo tamaño muestral para det dif en % supervivencia estimada a 2 años?
    Maria

    Publicado por maria | 20 de febrero de 2015, 3:30 pm
  4. Gracias, María. En cualquier tratamiento cuyo beneficio sea la prevención de un evento de forma estable en el tiempo en una proporción de pacientes, creo que el corte temporal, como indicas, es mejor que la diferencia de medianas. Eso es más fácil en situaciones de incidencia relativamente baja, pero en estas situaciones, donde la mayoría de los pacientes sufren el evento sin apenas beneficio y al final queda una subpoblación libre de él, lo difícil es acertar a priori con que va a ocurrir eso y con el tiempo al cual va a ocurrir.

    Creo que si se sabe a priori, lo ideal es buscar marcadores biológicos o epidemiológicos para no incluir en el estudio a los pacientes en los que no va a aparecer beneficio relevante.

    Una opción a posteriori es publicar datos más maduros y analizar el beneficio, no ya por la clásica diferencia de medianas, sino mediante la determinación de áreas bajo la curva, con un procedimiento validado. Los procedimientos de ajusta a funciones matemáticas a un tiempo prolongado creo que no son válidos, por no ser validables (la selección de la función matemática es subjetiva) y porque el beneficio estimado depende en gran medida de datos extrapolados, no reales.

    Publicado por emilioalegre | 24 de febrero de 2015, 10:24 am

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