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El famoso +/- 20% de equivalencia de los genéricos

Esta idea es quizá la más exitosa en la oposición contra los genéricos: el margen del 80-125% para la bioequivalencia, que yo he oído incluso referido al contenido en principio activo. Siempre sale cuando se habla de ellos.

Lo primero que habría que decir es que los estudios de bioequivalencia no son, en absoluto, la garantía de eficacia de los medicamentos que tomamos o prescribimos. Primero, porque casi nunca se hacen. Segundo, porque usan una muestra no representativa. Tercero, porque para eso están otros estudios que sí son representativos.

1. Casi nunca se hacen estudios de bioequivalencia. Yo recibo un omeprazol 20 mg -sea de marca o genérico- y me fío de que va a tener la misma eficacia que el que demostró en un ensayo clínico fase III reducir la sintomatología del reflujo gastro esofágico. ¿Por qué me fío? ¿Se ha hecho un estudio de bioequivalencia con el del ensayo clínico? No. Los medicamentos “de marca” no hacen estudios de bioequivalencia. Muchos genéricos, tampoco lo tienen. Sencillamente, esa no es la garantía que tenemos para fiarnos de la eficacia del medicamento que estoy tomando o prescribiendo. ¿Por qué nos fiamos entonces, y me refiero tanto a los genéricos como a los de marca?

2. Los estudios de bioequivalencia usan una muestra no representativa. El primer requisito para la aplicabilidad de un estudio científico es que la muestra sea representativa. Un estudio de bioequivalencia compara una muestra de un lote del producto de marca con una muestra de un lote del producto genérico. El lote del genérico que se usa para el experimento, ¿es representativo de todos los lotes de ese genérico que vayan a salir, con cambios de excipiente o no? ¿es reepresentativo del comprimido que me voy a tomar ahora? No, no lo es, y eso lo sabe cualquiera que conozca un poco la tecnología farmacéutica. Incluso con las mismas materias primas, el mismo personal y la misma máquina, hoy los comprimidos salen con 20,3 mg y mañana salen con 19 mg, y hay que tirarlos al contenedor. Tal vez hoy la humedad relativa del aire es mayor, y el granulado higroscópico se apelmazaba en la tolva.

Pero, ¿y el lote que se ha tomado del medicamento de marca, es representativo de todos los lotes de ese medicamento de marca? Tampoco, y por los mismos motivos.

Y voy más allá: ¿los lotes del medicamento de marca son representativos del lote que se utilizó en el ensayo clínico precomercialización? Por supuesto que no, menos aún, porque suele haber aún una adaptación galénica entre la forma farmacéutica para investigación del ensayo clínico fase III y la forma farmacéutica ya preparada para el mercado.

3. Entonces, ¿por qué nos atrevemos a meternos esas pastillas en la boca? ¿Estamos locos o qué? No, no estamos locos, porque hemos llegado al acuerdo de fiarnos de otras pruebas específicas, obligatorias para todos, que sí tienen validez científica porque toman muestras representativas, y razonablemente nos aseguran que el omeprazol que estamos tomando -genérico o de marca- tiene la misma eficacia que el del ensayo clínico fase III. Se llaman ensayos de contenido y de liberación del principio activo. Nos muestran que, en condiciones de laboratorio que resultan similares a las biológicas, el comprimido que nos metemos en la boca va a liberar una cantidad de principio activo en el momento oportuno, que está dentro de los requisitos especificados. Estas pruebas aseguran márgenes mucho más estrechos que el 80-125% famoso (ver abajo*), y que están definidos específicamente para cada forma farmacéutica, en la Farmacopea oficial correspondiente.

En el caso del omeprazol, el estudio de liberación coloca la cápsula a pH ácido para comprobar que no se libera producto, y luego a pH superior a 5 debe disolverse en un tiempo determinado y liberar de media al menos de 20 mg de omeprazol (esto es para que se libere en el duodeno y no se disuelva en el estómago, donde la acidez inactivaría el omeprazol). Finalmente, sabemos que 20 mg de omeprazol en solución son exactamente 20 mg de omeprazol, porque la entidad química libre ya no depende de la marca, ni de los excipientes.

¿Son representativas estas pruebas? Sí, porque se toma una muestra representativa DE CADA LOTE. Esta muestra se analiza y se guarda, y está a disposición de la autoridad reguladora correspondiente.

¿Y son fiables, nos dicen lo que de verdad va a pasar con el fármaco cuando nos lo tomemos? Relativamente. Es claro que corremos un riesgo al asumir que lo que ocurra en el laboratorio va a ser lo mismo que ocurrirá en el tubo digestivo, por ejemplo. Pero estas son las mejores pruebas que hemos considerado exigir tanto para los fármacos de marca como para los genéricos, y es la única prueba por la que cotidianamente podemos fiarnos y considerar que el fármaco que tomamos o prescribimos va a ser tan eficaz como el del ensayo fase III. El riesgo que corremos con ellas es igual para los fármacos de marca que para los genéricos. Y lo corremos porque es completamente inviable hacer ensayos de bioequivalencia “in vivo” lote a lote.

Finalmente, un detalle, por si a alguno aún no le convence todo lo anterior: el consabido margen del 80-125% para que un fármaco sea considerado bioequivalente a otro, es donde tiene que estar comprendido todo el intervalo de confianza al 90% de la biodisponibilidad, no sólo el valor central. Es un matiz que generalmente no se entiende al hablar de él. Añado unas palabras del Dr. Francisco Abad, profesor de Farmacología de la Autónoma de Madrid:

   “Algunos médicos consideran erróneamente que la biodisponibilidad media (en lugar del intervalo de confianza) del producto nuevo debe estar entre 80 y 125% del producto de referencia”.

Como lo que debemos tener en cuenta es el intervalo de confianza -continúa explicando-, es muy difícil que existan diferencias tan grandes entre dos genéricos. De hecho, en un análisis de fármacos genéricos aprobados por la FDA realizado en 1987, la diferencia media con los productos de referencia era de 3,5%, con un rango de -14% a +19%, y el 80% de los genéricos se encontraban en un ±5% del fármaco innovador. Esta información forma parte de un documento sobre “mitos” (sic) que circulaban en EEUU acerca de los fármacos genéricos, que la FDA vio necesario emitir en 1987 ante los continuos ataques interesados a estos productos tan competitivos.

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* EJEMPLO: Aceptación para preparados convencionales. Se tiene en cuenta tanto la cantidad media de principio activo (que no puede ser inferior a la declarada), como la homogeneidad.

1. Muestra de 6 cápsulas. Ninguna unidad sobrepasa el 5% de diferencia.
2. Muestra de 12 cápsulas: el promedio no es inferior a Q (cantidad declarada del principio activo), y ninguna de ellas sobrepasa el 15% de diferencia.
3. Muestra de 24 unidades: el promedio no es inferior a Q, no más de dos cápsulas sobrepasan la diferencia del 15%, y ninguna sobrepasa la diferencia del 25%.
Siendo Q la cantidad declarada de PRINCIPIO ACTIVO
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