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“Numerología” científica: RAR, RR, OR, NNT, IC95%, p

Estos números nos ayudan a valorar los resultados de VARIABLES CUALITATIVAS en un ensayo clínico. A veces resulta confuso distinguir las variables cualitativas de las cuantitativas, puesto que , al final, todas se expresan con un número. La CLAVE está en qué dato se ha recogido DE CADA PACIENTE. Si lo que se ha recogido de cada pacientes es un número (p.ej., tensión arterial, cambio en la densidad ósea, valor de la mejoría en la escala de dolor, etc.), la variable es cuantitativa, y se expresará como una media o mediana de todos los valores. Pero cuando lo que se extrae de cada paciente es una respuesta cualitativa (p. ej., curación/no curación, infarto/no infarto, mejoría superior 3 puntos en escala de dolor/no mejoría superior a 3 puntos) , entonces la variable es cualitativa. El resultado se expresará como una PROPORCIÓN de pacientes que presentan evento negativo, o curación, etc. Es entonces cuando recurrimos a estos números mágicos: RAR, RR, OR, NNT y sus intervalos de confianza al 95% (IC95%). Sin olvidar la “p” de significación estadística, que nos acompaña en todo tipo de ensayos clínicos y variables.

PONGAMOS UN EJEMPLO

Supongamos que tenemos un nuevo fármaco que reduce el colesterol y pensamos que es más eficaz que simvastatina para reducir el riesgo de sufrir un evento cardiovascular, como el infarto de miocardio o la angina inestable. Hacemos un ensayo clínico con 2000 pacientes por rama y comparamos el NUEVO con simvastatina, y resulta que, al cabo de dos años (ojo, el tiempo cuenta), los eventos cardiovasculares con simvastatina han sido del 8%, y con el nuevo, del 5%. Podemos hacer una tabla de contingencia 2×2 talcomo la siguiente:

Experimental (NUEVO)      Control (simvastatina)

N=2000                     N=2000

Evento cardiovascular +                     5%                               8%

Evento cardiovascular –                   95%                              92%

La primera pregunta es: ¿HAY DIFERENCIA? Sólo viendo los resultados parece que sí, pues 5% es menor que 8%. Pero es posible que las diferencias sean debidas al azar, y que si repitiéramos el ensayo nos diera lo contrario. Para eso está la “p” de significación estadística. La “p” es la probabilidad (en tanto por 1) de que si repetimos el ensayo muchas veces, obtengamos un resultado en que el NUEVO no es mejor que simvastatina. Si calculamos la p en este caso, nos da menos de 0,05.

Por consenso, hemos aceptado que vamos a admitir como creíbles resultados de p que sean menores de 0,05, es decir, que haya menos de un 5% de probabilidades de que la diferencia que observamos se deba al azar. Por tanto, en este caso, como p es <0,05, podemos creernos que haya diferencia, y decimos que existe DIFERENCIA ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVA.

Pero sabiendo que el NUEVO fármaco es mejor que simvastatina, porque hay diferencia estadísticamente significativa, la segunda pregunta es: ¿CÓMO ES DE GRANDE LA DIFERENCIA?

  • RAR: Lo más intuitivo es simplemente, restar: 8%-5%= 3%. Esta es la diferencia de riesgo, o REDUCCIÓN ABSOLUTA DE RIESGO (“absoluta”, porque se obtiene de una simple resta directa de los valores absolutos de riesgo). Pero por azar, si repitiéramos el estudio muchas veces, obtendríamos valores un poco distintos. Teniendo en cuenta la N del ensayo y el valor obtenido, podemos calcular estadísticamente entre qué valores se movería el resultado del RAR el 95% de las veces que lo repitiéramos. En este caso, va del 1,5% al 4,5% de RAR (como tenemos muchos pacientes, el resultado es muy fiable y fluctuaría poco). Lo expresaríamos como: RAR 3% (IC95% 1,5%-4,5%). Como el IC95% no llega al 0, que sería el valor neutro para el RAR, esto me indica también, de forma aproximada, que hay diferencia estadísticamente significativa (lo que ya sabía por la “p”). Si el IC95% del RAR llegase a 0, me estaría diciendo que ambos tratamientos son iguales.

El RAR es el valor más intuitivo y generalmente el más útil para valorar la diferencia: sabemos que, en el 3% de pacientes tratados con el NUEVO fármaco durante 2 años en lugar de simvastatina, se evita un evento cardiovascular. Es un dato claro y entendible.

  • RR: El RIESGO RELATIVO es otra forma de cuantificar la diferencia. Es la razón de dividir el riesgo en los expuestos por el de los no expuestos, es decir, el que se obtiene en la rama experimental por el de la rama control: 5%/8%= 0,63. Si ambos tratamientos fuesen iguales, el RR daría 1 (valor neutro para el RR); como nos ha dado 0,63, significa que el riesgo en los tratados en la rama experimental, con el NUEVO, es menor. Si calculamos el intervalo de confianza, nos da: RR 0,63 (IC95% 0,49-080). Fijémonos en que el extremo del IC95% no llega a 1, lo que me está indicando también que la diferencia es estadísticamente significativa.

El RR es un dato “relativo”, por lo que decir que tengo un RR de 0,63 no nos ayuda mucho a evaluar el riesgo. Un riesgo relativo de 0,63 aplicado a un riesgo absoluto de partida muy alto, supone una gran reducción absoluta. Aplicado a un riesgo menor, como en este caso, supone una reducción que puede ser pequeña.

  • RRR: La REDUCCIÓN RELATIVA DE RIESGO es otra forma de cuantificar la diferencia. Supone saber qué porcentaje del riesgo inicial estamos reduciendo. Si se ha reducido del 8% inicial a un 5%, la reducción es de 3% sobre 8% (total), lo que supone una reducción del (3/8)x100= 37%.

Podemos decir que “con el uso del nuevo fármaco se reduce el riesgo de eventos cardiovasculares un 37% a los dos años (IC95% 20%-51%)”, y estamos diciendo la verdad. ¿Qué valor se estará tentado de usar en la promoción, éste o el del RAR? Parece claro. Un profano verá este 37% y creerá que está salvando a más de un tercio de sus pacientes, ¡pero eso es un error! Es una reducción del riesgo de base (con simvastina) del 37% (RRR), pero eso supone evitar el evento a sólo el 3% de los pacientes (RAR).

  • NNT: Como todo esto es algo lioso, y el uso del RRR da lugar a ideas equivocadas en personas no muy acostumbradas a manejar estos números, se inventó este nuevo número, en NÚMERO NECESARIO DE PACIENTES A TRATAR para evitar un riesgo. Se pretende con esto aportar un valor intuitivo que permita evaluar el beneficio sin tener que ser un experto. El NNT es el número de pacientes que habría que tratar para que en uno de ellos se evitase el evento negativo estudiado. En nuestro caso, ¿a cuántos pacientes debemos tratar con el NUEVO fármaco para que uno de ellos no tenga evento cardiovascular? Pues si tratando a 100 evitamos el evento en 3 pacientes (RAR=3%), para evitar el evento en 1, hay que tratar a 100/3= ¡33! El cálculo general es, por tanto, 100/RAR (%). Y se puede calcular también su IC95%: NNT(2 años)= 33 (IC95% 22-68) pacientes.

En consecuencia, podemos decir que hemos de tratar a 33 pacientes durante dos años con el NUEVO fármaco para que uno de ellos se libre del evento cardiovascular como consecuencia del tratamiento. Esto me da una idea clarísima del resultado de la intervención. La pregunta inmediata es:  ¿esto es mucho o poco? Pues eso ya es “harina de otro costal”: depende de la gravedad de lo que estamos evitando, y de las reacciones adversas. Si tenemos que tratar a 33 pacientes pero evitamos algo muy grave, como un infarto o la muerte, parecer razonable usar el nuevo tratamiento. Si, por el contrario, lo que se evita es algo leve, puede no merecer la pena. También hay que valorar qué reacciones adversas supone tener tratados  33 pacientes durante dos años, y ponerlas en contexto con el beneficio del evento evitado.

Por último, el NNT también nos sirve para un somero análisis económico: si queremos ver cuánto nos cuesta evitar un evento cardiovascular, basta calcular la diferencia del coste del tratamiento durante 2 años a 33 pacientes. Imaginemos que el nuevo tratamiento cuesta 50€ mensuales más que la simvastatina. Eso serían 600€ más al año, y 1.200€ en dos años. Multiplicados por 33 pacientes, serían  39.600€: eso es lo que costaría evitar un evento cardiovascular. ¿Es mucho o poco? Pues para evaluarlo, ya hay que ponerlo en contexto con la gravedad de lo que se evita, el coste de lo que costaría tratarlo, etc.

  • OR. Nos queda un número que hemos dejado atrás: el ODDS RATIO, otra forma de relación de riesgos, algo parecido al RR. Vayamos de nuevo a la tabla de contingencia y veremos por qué al OR se le llama también “relación de productos cruzados”.El OR es una razón de riesgos. En el numerador, están los números de la tabla que indican una asociación entre el tratamiento experimental y el riesgo evaluado: que los tratados tengan evento (5%) y que los no tratados no lo tengan (92%). En el numerador, están los números que se oponen a una asociación entre el tratamiento experimental y el riesgo: que los tratados no tengan el evento (95%) y que los no tratados sí lo tengan (8%). Por tanto el OR es la relación de productos cruzados:

OR= (5 x 92) / (8 x 95) = 0,61.

Como es menor que 1 (valor neutro), indica que el uso del tratamiento experimental (NUEVO) protege del riesgo. Cuando la incidencia del evento es baja, ocurre lo que en este caso, que el OR (0,61) y el RR (0,63) son muy parecidos.

Con estas nociones, estamos en situación de valorar los resultados de muchos estudios que emplean variables CUALITATIVAS. Hay que destacar que, aunque hemos hablado de eventos negativos y de RIESGO, esto se aplica también a menudo a eventos positivos, como porcentaje de pacientes que responden o que tienen respuesta, y por extensión y simplicidad, seguimos hablando de “riesgo” relativo… Pero la forma de valorarlo es la misma.

En conclusión, atendemos a la p de significación estadística y, a continuación, si queremos valorar la magnitud de los resultados para la práctica clínica, la forma más sencilla de hacerlo es mediante el RAR o reducción absoluta de riesgo, que es lo mismo que “diferencia de riesgo”, “diferencia de respuesta” (cuando se trata de este evento positivo),  etc. El NNT nos puede ayudar a poner en contexto los resultados. Los IC95% nos indican la precisión del dato. Por eso, el RAR, el NNT, sus IC95% y la p son los datos habitualmente usados para expresar  los resultados del los ensayos clínicos en los informes GÉNESIS de evaluación de medicamentos.

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