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Pertuzumab y el análisis por subgrupos

Pertuzumab ha mostrado una importante mejora de supervivencia en su estudio pivotal. Es necesario valorar si sus buenos resultados se mantienen en los diversos grupos de pacientes. Evaluamos aquí el análisis por subgrupos que vemos en la figura adjunta (Swain et al. 2013).pertuzumab subgrupos OS

Tanto en la SG como en la SLP, el resultado no se ve alterado, con la excepción de las pacientes con enfermedad no visceral, que no parecen beneficiarse del tratamiento. Para la valoración de esta cuestión, evaluamos los cuatro criterios básicos para estimar la aplicabilidad práctica de este tipo de análisis (Sun et al. 2014), teniendo en cuenta la variable de supervivencia global:

1. DIFERENTES. No se trata de intervalos solapados en los que por falta de muestra uno de ellos no alcanza significación estadística, como ocurre con los grupos de edad o localización geográfica. En este caso, existe un claro desplazamiento en los resultados de los dos subgrupos (visceral/no visceral). No se aporta la probabilidad de interacción.

Se ha alegado que la muestra era pequeña o que había pocos eventos. Es cierto que el intervalo es grande, pero también que está lo suficientemente desplazado a la derecha como para comprobar que existe diferencia entre ambos grupos, con la muestra disponible. Por otra parte, en la variable de SLP, que tiene más eventos, se muestra interacción estadística (p=0,03, según evaluación del NICE) .

2. PREESPECIFICADOS. No se trata de una exploración “ad hoc”, sino del análisis previsto por subgrupos. Realizar ese análisis está plenamente justificado por el diferente pronóstico de los subgrupos. Es más, dichos subgrupos estaban estratificados en la aleatorización.

3. BIOLÓGICAMENTE PLAUSIBLES. Son grupos que se comportan de diferente manera: la presencia de metástasis viscerales (cerebrales, pulmonares, hepáticas…) se asocia a una menor supervivencia. Pertuzumab podría añadir un beneficio en este grupo más resistente a tratamiento convencional (Yardley et al. 2010).

Se ha comentado que la definición de enfermedad visceral no estaba expresamente definida en el estudio  y podría haber un cierto sesgo de asignación al subgrupo. Por ejemplo, podría haber dudas en el caso de afectación linfática, o incluso en que ocasionalmente no se hayan considerado viscerales las metástasis en órganos de la cabeza o el tórax, incluido el pulmón. Pero, si existiera sesgo de asignación a los subgrupos, esto no favorecería la aparición de la diferencia encontrada, al contrario, tendería a igualar los resultados de los dos subgrupos. La aparición de una diferencia pese a una deficiente asignación, abundaría en la existencia de dicha diferencia.

4. CONSISTENTES. Dentro del propio estudio, los resultados se diferencian de forma similar para supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Aparece un resultado diferenciado de forma similar en pacientes con/sin enfermedad visceral en el estudio pivotal de trastuzumab emtansina (Verma et al. 2012).

Teniendo en cuenta estos aspectos, el beneficio encontrado parece más que dudoso en pacientes sin enfermedad visceral, que en el ECA pivotal representaban el 22% de la población incluida.

Swain SM, Kim S-B, Cortés J, et al. Overall survival benefit with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer in CLEOPATRA, a randomised Phase 3 study.The Lancet Oncology 2013;14(6):461-71.

Sun X, Ioannidis JP, Agoritsas T, Alba AC, Guyatt G. How to use a subgroup analysis: users’ guide to the medical literature. JAMA. 2014 Jan 22-29;311(4):405-11.

Breast cancer (HER2 positive, metastatic) – pertuzumab (with trastuzumab and docetaxel) [ID523]. Informe del NICE, 2013.

Yardley DA. Visceral disease in patients with metastatic breast cancer: efficacy and safety of treatment with ixabepilone and other chemotherapeutic agents. Clin Breast Cancer. 2010 Feb;10(1):64-73.

 Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, Pegram M, Oh DY, Diéras V, Guardino E, Fang L, Lu MW, Olsen S, Blackwell K; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

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